Los enlaces químicos que mantienen la estructura tridimensional de las proteínas son relativamente débiles. Se rompen en presencia de altas temperaturas, iones y disolventes orgánicos, lo que modifica la forma de la proteína. La pérdida de la estructura de la proteína conlleva la pérdida de su función.
Alta temperatura: hace que los átomos vibren más violentamente y que las moléculas de agua golpeen la proteína con más fuerza, rompiendo así los enlaces químicos de la proteína. A medida que aumenta la temperatura, se rompen primero las interacciones de van der Waals, seguidas de las interacciones hidrofóbicas, los enlaces iónicos y de hidrógeno y, por último, los enlaces disulfuro y peptídicos.
PH: Si el PH no cambia mucho, entonces las interacciones electrostáticas son menores que las de otras interacciones que las proteínas estables, por lo que no se desnaturalizan. Pero si están en el PH extremo, la distribución de carga de la proteína cambiará drásticamente, lo que destruirá la estructura de la proteína. Por ejemplo, si el PH desciende a 1, los grupos amino protonados adquieren una carga positiva completa. Son más atractivos que los enlaces de hidrógeno parcialmente cargados, y esos grupos parcialmente cargados negativamente son atraídos hacia ellos causando que el enlace de hidrógeno se dañe. Y los grupos carboxilo con una carga negativa son neutralizados por los iones de hidrógeno. Aquellos grupos con carga positiva que son atraídos por el grupo carboxilo se mantendrán alejados.
Alta concentración de soluciones salinas (metales no pesados): añadir mucha sal a una solución proteica hará que precipite. Grandes cantidades de iones salinos compiten con las proteínas por las moléculas de agua: los iones salinos se unen a las moléculas de agua alrededor de las proteínas para deshidratarlas; algunos iones salinos también se unen a grupos cargados en lugar de a moléculas de agua.
Disolventes orgánicos y detergentes: Sus grupos hidrófobos alteran la estructura de las proteínas al perturbar sus interacciones hidrófobas intramoleculares. Los grupos hidrófobos enterrados profundamente en el núcleo tienden a quedar expuestos a los disolventes orgánicos o a los detergentes, lo que provoca que las moléculas proteicas plegadas se deshagan. Estos cambios suelen ser drásticos e irreversibles.
La desnaturalización es reversible, si se retiran los factores que la provocan y las proteínas recuperan su estructura y función originales. Que sea reversible o no está estrechamente relacionado con la complejidad de las proteínas y el grado de cambio estructural. Cuanto más simple sea la estructura y más leve el cambio, mayor será la probabilidad de que las proteínas vuelvan a su estado original. Algunas proteínas complejas no pueden formar sus propias estructuras espontáneamente y necesitan la ayuda de otras moléculas. Su desnaturalización suele ser irreversible.